《荒野大镖客2》的主线剧情共分为6个主要章节和一个尾声（尾声分为两部分），总计八章。这八章内容串联起范德林德帮派从辉煌到没落的传奇故事。接下来就简单介绍一下每个章节的概要。
荒野大镖客2章节简介
第一章：科尔特
雪山，教学关卡，帮派在暴风雪中逃亡并建立临时营地。
第二章：马掌望台
瓦伦丁附近，真正进入开放世界，可自由探索并解锁大量支线任务。
第三章：克莱蒙斯据点
罗德镇附近，帮派卷入当地两个家族的斗争中，冲突加剧。
第四章：圣丹尼斯
圣丹尼斯城市，剧情转向与城市黑帮的恩怨，并策划大型劫案。
第五章：瓜玛
瓜玛岛，短暂的海外章节，节奏紧凑，脱离美国主线。
第六章：河狸岩洞
安尼斯堡附近，亚瑟故事的终章，聚焦帮派分裂与亚瑟的个人救赎。
尾声第一部分
叉角羚牧场，时间跳转至1907年，玩家改控约翰·马斯顿，开始新生活。
尾声第二部分
比彻之愿，约翰购买土地建立农场，并为之前的恩怨做个了断。
温馨提示预留充足时间：如果你想完整地体验主线故事，大约需要60小时左右；如果还想完成大量的支线任务和探索内容，游戏时长可能会轻松超过100小时。
注意剧情衔接：《荒野大镖客2》的剧情紧接着它的前作《荒野大镖客：救赎》展开，并为其铺垫了背景。在第六章结束时，亚瑟·摩根的故事告一段落，随后游戏会进入尾声部分，视角会切换到约翰·马斯顿。